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大多数不必要或危险的细胞,如病毒感染的细胞,通过激活一个内置的自杀程序自杀。这种类型的细胞死亡被称为“程序性细胞死亡”。直到大约2000年,人们认为细胞凋亡几乎是哺乳动物中程序性细胞死亡的唯一模式。

然而,近年来,基于分子机制和形态学特征,已经定义了各种模式的“非凋亡”程序性细胞死亡,例如pyroptosis和坏死性凋亡。在细胞凋亡过程中,称为半胱天冬酶的蛋白酶组,其中约10种在人类中发现,起到自杀酶的作用。Caspase-1是哺乳动物中发现的第一种半胱天冬酶,据报道,它可以在脑梗塞等神经系统疾病的动物模型中诱导神经细胞凋亡。阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。另一方面,随后的研究表明,在被细菌感染的巨噬细胞中,半胱天冬酶-1诱导坏死样和炎性程序性细胞死亡,此后称为细胞凋亡。因此,据报道,caspase-1根据永利赌场官网背景诱导细胞凋亡或细胞凋亡。这种明显差异的原因尚未澄清。

最近,发现通过胱天蛋白酶-1对称为gasdermin D(GSDMD)的蛋白质的蛋白水解诱导了pyroptosis。尽管如此,GSDMD基因被破坏的巨噬细胞在激活caspase-1后表现出细胞死亡,尽管比野生型巨噬细胞慢。因此,似乎应该存在一种独立于GSDMD的caspase-1介导的细胞死亡机制。然而,这种细胞死亡的形式和分子机制仍然未知。

结果

由金泽大学的科学家和来自北海道大学,东京大学和日本国立遗传学研究所的科学家领导的研究小组研究了caspase-1介导的巨噬细胞程序性细胞死亡。首先,他们发现GMDSD缺陷型巨噬细胞在感染沙门氏菌时会发生细胞凋亡,尽管野生型巨噬细胞在相同条件下经历了巨噬细胞凋亡。由于caspase-1缺陷型巨噬细胞在相同条件下几乎没有细胞死亡,因此很明显,程序性细胞死亡,pyroptosis和凋亡两种模式都是由caspase-1介导的。

接下来,该团队研究了在GSDMD缺陷细胞中caspase-1介导的细胞凋亡所需的caspase家族成员。结果发现caspase-3和caspase-9参与其中;已知胱天蛋白酶-3对于诱导广谱细胞凋亡是必需的,而胱天蛋白酶-9在响应细胞色素c从线粒体释放时被激活。然后,出价* 7由于以下原因,促凋亡细胞质蛋白作为caspase-1诱导的细胞凋亡介质的候选物而出现。Bid是众所周知的caspase-8底物,其裂解产物tBid诱导细胞色素c从线粒体释放并随后激活caspase-9。此外,据报道,Bid也可被caspase-1切割。因此,该团队生成了GSDMD / Bid双缺陷细胞;在激活caspase-1时,发现与GSDMD缺陷细胞相比,这些细胞中的细胞凋亡受到抑制。此外,发现GSDMD / Bid双缺陷巨噬细胞比GSDMD缺陷巨噬细胞对沙门氏菌感染更具抗性。这些结果表明,在GSDMD缺陷细胞中,caspase-1激活了Bid,诱导细胞凋亡。

本研究的结果显示,即使对于通过caspase-1作用激活Bid而表达少量GSDMD的神经元和肥大细胞,也诱导细胞凋亡。在先前的研究中,据报道caspase-1参与家族性肌萎缩侧索硬化和氧/葡萄糖剥夺后皮质神经元小鼠模型中脊髓神经元的凋亡。还证明了这种细胞凋亡伴随着以胱天蛋白酶-1依赖性方式的Bid切割(活化)。然而,尚不清楚Bid对于这些神经元的程序性死亡是否是必需的,或者皮质和脊髓神经元是否表达GSDMD。因此,研究小组调查了大脑皮质和脊髓中GSDMD mRNA和蛋白的表达,发现在这些组织中表达的GSDMD很少。此外,与野生型神经元相比,来自缺乏caspase-1的小鼠的培养的皮质神经元和来自缺氧小鼠的缺氧小鼠的皮质神经元对细胞凋亡的敏感性较低。此外,通过咨询BioGPS(http:// biogps。org /,蛋白质表达的公共数据库),肥大细胞,一种免疫细胞,被发现表达caspase-1和Bid,但很少GSDMD。因此,当肥大细胞被尼日利亚菌素(一种已知在巨噬细胞中诱导焦磷酸过多的细菌毒素)刺激时,肥大细胞表现出胱天蛋白酶-1和Bid依赖性细胞凋亡。

前景

除了巨噬细胞和神经元之外,Caspase-1在各种细胞类型和组织中表达,并且除神经变性疾病外,还被认为参与心肌梗塞和肾脏疾病。有必要阐明在这些情况下,caspase-1依赖性细胞死亡是否是GSDMD依赖性的上皮细胞凋亡或Bid依赖性细胞凋亡,或者甚至是由于其他程序性细胞死亡机制。

将来,通过基于其潜在机制开发针对特定细胞中的程序性细胞死亡的个体模式的选择性抑制剂,可以预期在程序性细胞死亡引起的疾病的预防和治疗中的改进。

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