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肝母细胞瘤是一种罕见的小儿肝癌,通常在出生后的前三年被诊断出来。组织学方法用于区分肝母细胞瘤的不同亚型。EPFL科学家现已发现肝母细胞瘤亚型之间的代谢差异,并确定了几种有助于获得更准确的疾病亚型的生物标志物。这项工作发表在EMBO分子医学。

肝母细胞瘤有许多亚型,其中两种主要是胎儿和胚胎。临床上,纯胎儿病例预后最好。肿瘤学家区分不同的亚型是通过染色活组织检查和观察肿瘤结构。但是,这并不令人满意。

“当我们在显微镜上比较肿瘤时,我们对他们的差异几乎一无所知,”Etienne Meylan说道,他在EPFL的实验室领导了这项研究。“这有点像比较汽车:只有当我们看到引擎内部时,我们才开始明白是什么让它们彼此根本不同。我们的研究表明,不同类型的肝母细胞瘤使用不同的营养素或燃料来生长。葡萄糖,其他人可能依赖于脂肪酸。在个性化医疗时代,这很重要,因为我们希望确保我们能够阻止正确的肿瘤适当的燃料。“

Meylan的实验室建立在肝母细胞瘤的遗传学基础上,其涉及基因CTNNB1的频繁突变。该基因产生蛋白质β-连环蛋白,其参与细胞 - 细胞粘附和基因转录。由于其双重功能,CTNNB1基因的突变可能具有多种且深远的后果,包括在肝母细胞瘤等癌症中。β-连环蛋白是称为Wnt /β-连环蛋白的信号传导途径的组分,其负责调节多个基因的表达。令人感兴趣的是Wnt /β-连环蛋白途径的许多组分受到影响并且在各种肿瘤中过度活跃。

在肿瘤学中变得越来越重要的是,不同类型的癌症显示出特征性的代谢特征,例如它们生产,储存和使用葡萄糖,谷氨酰胺,脂肪酸等的方式。基于此,EPFL研究人员研究了它们之间的关系。 CTNNB1基因和细胞的新陈代谢。

研究人员首先表明,β-连环蛋白作为Wnt信号通路的一部分,直接调节产生葡萄糖转运蛋白(GLUT3)的基因的表达。

接下来,他们使用RNA测序来鉴定肝母细胞瘤特有的分子和代谢特征。该方法揭示,与胎儿肝母细胞瘤细胞相比,参与葡萄糖代谢的几种酶在胚胎肝母细胞瘤细胞中过表达。

最后,科学家发现胚胎肝母细胞瘤细胞显示出高水平的葡萄糖摄取。此外,他们还发现这些细胞对参与细胞使用葡萄糖的酶的扰动非常敏感,这可能暗示将来代谢驱动的治疗。

研究人员利用他们的发现,利用三种代谢生物标记物的免疫组织化学,从法国和瑞士大学医院收集的大量人类肝母细胞瘤活检组织中更好地区分胚胎和胎儿组成部分。

该研究表明,Wnt /β-连环蛋白途径对于重编程肿瘤细胞的能量管理至关重要。它还提供了人类肝母细胞瘤的新的代谢分类,可以帮助肿瘤学家开发新的诊断方法甚至治疗方法。

“这篇论文对我们患有肝母细胞瘤的孩子来说是一个至关重要的里程碑,”瑞士日内瓦医院瑞士儿童肝脏疾病参考中心外科主任Barbara Wildhaber教授说,他没有参与这项研究。“作为个性化医疗的又一步,这些发现的生物标志物可以对儿童肝脏肿瘤进行个体表征,帮助我们进行风险分层,并最终实现经过调整的个性化治疗。”

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